Химики обнаружили, что популярные антибиотики тетрациклинового ряда меняют метаболизм обычной кишечной бактерии Bacteroides dorei. Под воздействием низких доз лекарства микроб начинает синтезировать скрытые ранее вещества, которые провоцируют воспаление и заставляют организм хозяина уничтожать конкурентов этой бактерии.
Микробиом человека — сложная экосистема, где бактерии обмениваются сигналами с помощью малых молекул. Однако ученые знают лишь малую часть этого химического «языка».
Проблема в том, что в комфортных лабораторных условиях бактерии часто «молчат»: их гены, отвечающие за синтез многих активных веществ, выключены. Они включаются только в естественной среде, полной стрессов и конкуренции. Исследователи предположили, что один из таких стрессовых факторов — лекарства, которые принимает человек.
Чтобы проверить гипотезу, авторы исследования, опубликованного в журнале ACS Central Science, применили метод высокопроизводительного скрининга элиситоров (HiTES). Они культивировали бактерию Bacteroides dorei — типичного представителя микрофлоры кишечника — в присутствии 400 различных препаратов из библиотеки FDA.
После инкубации ученые проанализировали культуральную жидкость. Они искали молекулы, которые появляются только при воздействии лекарств, но отсутствуют в контрольных образцах. Структуру найденных веществ расшифровали методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР).
Скрининг выявил четкую закономерность: антибиотики тетрациклинового ряда (включая доксициклин и миноциклин) в несмертельных дозах резко меняли метаболизм B. dorei. Бактерия начинала производить два класса ранее неизвестных соединений: дореамиды — липидные дипептиды на основе серина и глицина, а также N-ациладенозины — модифицированные версии нуклеозида аденозина.
Биологические тесты на макрофагах (иммунных клетках) показали, что эти молекулы действуют как мощные иммуномодуляторы. Дореамиды вызывали выброс провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1β, IL-6).
Как оказалось, дореамиды стимулировали выработку кателицидина — природного антимикробного пептида, который организм хозяина использует для защиты. Тесты показали, что сама B. dorei устойчива к высоким концентрациям кателицидина, тогда как многие ее конкуренты и патогены погибают от него.
Получается, бактерия в ответ на антибиотик синтезирует дореамиды, которые влияют на иммунную систему так, что она выделяет провоспалительные цитокины и кателицидин, подавляющий другие микробы.
Исследование доказывает, что антибиотики влияют на микробиом не только напрямую (убивая чувствительные штаммы), но и косвенно — перестраивая химический диалог между бактериями и человеком. Bacteroides dorei фактически использует лекарственный стресс как сигнал для мобилизации иммунной системы хозяина в своих интересах. Это открытие помогает лучше понять механизмы дисбактериоза и побочных эффектов при длительном приеме антибиотиков.