Ученые разработали управляемый светом молекулярный переключатель, позволяющий прицельно разрушать глюкокортикоидный рецептор и тем самым делать опухолевые клетки менее устойчивыми к терапии. Эти клетки временно впадают в состояние покоя под воздействием стрессовых гормонов организма, из-за чего становятся невидимыми для стандартной химио- и иммунотерапии, а спустя годы «просыпаются» и вызывают метастазы.
Главным виновником того, что опухоль «затаивается», выступает глюкокортикоидный рецептор (GR). Именно он реагирует на гормоны стресса и переводит раковые клетки в режим энергосбережения и повышенной выживаемости. Проблема в том, что просто заблокировать этот рецептор во всем организме обычными лекарствами нельзя: GR критически важен для здоровых органов, его системное отключение вызвало бы сильнейшую токсичность.
Чтобы обойти это ограничение, международная команда ученых под руководством Катарины Гапп (Katharina Gapp) из Высшей технической школы Цюриха (Швейцария) создала технологию photoPROTAC — светочувствительные молекулы-химеры. Они состоят из двух активных концов: один цепляется к рецептору GR, а другой привлекает внутриклеточный «мусоросжигатель» (протеасому), который полностью расщепляет и уничтожает белок-мишень. Посередине этой молекулы биологи встроили особый химический мостик-переключатель (арилазопиразол).
Вся магия технологии заключается в пространственной геометрии. В своей стандартной форме (E-изомер) молекула имеет оптимальную длину, эффективно связывает компоненты и заставляет клетку уничтожать рецепторы GR. Но стоит облучить ее мягким ультрафиолетовым светом, как мостик мгновенно изгибается, молекула сжимается (переходит в Z-изомер) и становится абсолютно инертной, теряя способность вредить белкам. Результаты этого исследования опубликованы в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Эксперименты на клетках рака легкого полностью подтвердили концепцию. При использовании активной формы препарата уровень рецепторов стресса в клетках падал более чем на 60%, разрушая защитные генетические сети опухоли и возвращая рак в «чувствительное» к терапии состояние. Точность системы оказалась абсолютной: молекулы атаковали строго рецепторы GR, не затрагивая их ближайших белковых «родственников».
Ученые подчеркнули, что такая ювелирная точность позволит активировать лекарство с помощью направленного лазерного луча исключительно в зоне самой опухоли, потенциально полностью защищая здоровые ткани организма от побочных эффектов.